“کنترل کنندگان نخبه” که به طور طبیعی می توانند HIV را سرکوب کنند | جامعه

تیاو سال 1998 بود که جوئل بلانکسون با مریضی روبرو شد که هرگز فراموش نخواهد کرد. بلانکسون در کلینیک اچ آی وی در دانشکده پزشکی جان هاپکینز ، بالتیمور مشغول به کار بود ، هنگامی که یک زن مثبت اچ آی وی در اواسط 40 سالگی برای انجام برخی آزمایشات معمول وارد شد.

بلانكسون به او آزمايش PCR داد و قصد داشت تركيبي از داروهاي جديد توليد شده به نام درمان هاي ضد رتروويروس براي سركوب عفونت و جلوگيري از ايجاد بيماري ايدز براي او تجويز كند.

اما در کمال حیرت او ، این تست منفی برگشت. او دوباره تصویب کرد که خطایی رخ داده است ، اما دوباره نتیجه گرفت.

بلانکسون می گوید: “این زن علیرغم HIV مثبت بودن ، بار ویروسی غیرقابل شناسایی داشت.” “این اولین بار بود که چنین چیزی می دیدم.”

از اوایل دهه 1990 ، مطالعات موردی مشابهی در مورد بیمارانی که از نظر HIV مثبت بودند ، شروع شد ، اما هیچ علائمی از خود نشان ندادند ، بعداً مشخص شد که ویروس در بدن آنها بسیار کم است. اتفاق نظر عمومی در بین جامعه پزشکی این بود که این موارد اتفاقات عجیب و غریبی بود و بیماران آنقدر خوش شانس بودند که به یک سو fa معیوب از HIV آلوده شده بودند که حاوی جهش هایی بود که از تکرار آن جلوگیری می کند.

اما بلانكسون متقاعد نشد. او متوجه شد که آیا در بعضی موارد ، ممکن است چیز خاصی در مورد این افراد وجود داشته باشد که سیستم ایمنی بدن آنها را قادر به سرکوب HIV کند. در طول دهه بعد ، او یک سری آزمایشات را برای آزمایش این ایده انجام داد.

وی یادآوری می کند: “ما نمونه هایی از گروه این بیماران را جمع آوری کردیم و در یک سوم آنها موفق به تقویت ویروس شدیم تا بتوانیم آن را در آزمایشگاه بررسی کنیم.” “ما دریافتیم که می تواند خود را به زیبایی در یک لوله آزمایش تکثیر کند. ما کل ژنوم را توالی قرار دادیم و هیچ جهش عمده ای پیدا نکردیم. این نشان داد که ویروس کاملا خوب است. این بیماران خاص بودند و نه ویروس. “

با گذشت بیش از 20 سال ، اکنون می دانیم که بخش کوچکی از بیماران HIV می توانند ویروس را به طور طبیعی سرکوب کنند و بنابراین بدون نیاز به دارو از بروز علائم جلوگیری کنند. در بعضی موارد ، آنها می توانند این کار را برای دهه ها انجام دهند ، حتی اگر ژنوم HIV به طور عمیق در کروموزوم های خود بافته شده باشد. دانشمندان این افراد را کنترل کننده های نخبه می نامند و در حالی که آنها کمتر از 0.5 درصد از 38 میلیون فرد آلوده به ویروس HIV در کره زمین را تشکیل می دهند ، آنها پیشگام تحقیقات در مورد این بیماری هستند.

* * *

مفهوم کنترل ویروسی تقریباً برای همه بیماریهای عفونی وجود دارد ، بیماران Covid-19 بدون علامت نمونه دیگری از کنترل کننده های نخبه هستند. برای بیشتر ویروس های رایج مانند ویروس اپشتاین-بار ، که در بیش از 90 درصد افراد در سراسر جهان وجود دارد ، اکثریت افراد کنترل کننده هستند و این تنها بخش کوچکی از افراد آسیب پذیر است که نمی توانند آن را سرکوب کنند. با این حال ، اچ آی وی یک مورد استثنایی است. نیکلاس چومونت ، محقق اچ آی وی در دانشگاه مونترال ، می گوید: “با اچ آی وی ، این بسیار متفاوت است زیرا فقط بخش کوچکی از افراد می توانند به طور طبیعی ویروس را کنترل کنند.” “واضح است که چیزی منحصر به فرد در سیستم ایمنی بدن آنها وجود دارد که به آنها امکان کنترل HIV را می دهد. بر خلاف اپشتین بار ، کنترل کننده های HIV استثنا هستند و نه یک قاعده. “

دلیل جالب توجه بودن کنترل کننده های اچ آی وی این است که اگرچه داروهای ضد ویروس می توانند به 99.5٪ دیگر از بیماران اچ آی وی کمک کنند تا ویروس را سرکوب کنند ، این داروها باید به صورت مادام العمر مصرف شوند و برای بدن سمی هستند. برای بیماران معمولاً آسیب کبدی و حتی بیماری قلبی ایجاد می شود و در صورت قطع درمان ، مخازن ژنوم های HIV که در سلول ها و بافت های مختلف مخفی می شوند دوباره زنده می شوند و طی چند هفته جریان خون را تحت فشار قرار می دهند.




یک کلینیک سیار HIV در آفریقای جنوبی



کلینیک سیار اچ آی وی در آفریقای جنوبی که بیشترین جمعیت جهان را در افراد HIV مثبت دارد و بیشتر آنها داروهای ضد ویروسی مصرف می کنند. عکس: برام جانسن / AP

اما درک اینکه چگونه کنترل کنندگان نخبه موفق به جلوگیری از HIV می شوند ، ممکن است بسیاری از امکانات جدید درمانی را ایجاد کند. از واکسن هایی که می توانند پاسخ ایمنی را در افراد تازه آلوده به HIV تقویت کنند ، تا ژن درمانی که می تواند ویروس را در یک خواب عمیق دائمی قرار دهد ، این رویکردها به اشتراک گذاشتن اسرار کنترل کنندگان نخبه با بقیه افراد آلوده به HIV است.

بیمار اسپرانزا

پنج سال پیش ، ناتالیا لوفر – متخصص اچ آی وی در موسسه INBIRS در بوینس آیرس که به مدت 20 سال از متخصصان کنترل نخبگان پیروی می کرده است – در یک کنفرانس بیماری های عفونی شرکت می کرد که دو پزشک با او روبرو شدند که در شمال آرژانتین با یک بیمار غیرمعمول مواجه شده بودند شهر اسپرانزا.

لافر می گوید: “او در معرض اچ آی وی قرار گرفته بود ، زیرا دوست پسر قبلی اش در اثر ایدز مرده بود ، اما بار ویروسی غیرقابل شناسایی داشت.” “بنابراین ما شروع کردیم به دنبال او. ما نمونه هایی را برای همكاران خود در سیدنی فرستادیم و آنها نتوانستند هیچ اثری از DNA یا RNA HIV پیدا كنند. “

لوفر که شیفته او شده بود ، با دانشمندان م Instituteسسه راگون در بوستون ، مرکزی که بزرگترین تحقیق را در زمینه کنترل نخبگان انجام داده است ، تماس گرفت. ماه گذشته ، پس از شانه زدن بیش از 1 میلیارد سلول از بیماران بیمار اسپرانزا ، به این نتیجه رسیدند که ویروس کاملاً از بدن وی ریشه کن شده است. همراه با یک زن کالیفرنیایی به نام لورن ویلنبرگ ، این باعث می شود او دومین فردی باشد که به طور خودجوش از اچ آی وی درمان شده است.

پیش از این تنها افرادی که تاکنون از اچ آی وی درمان شده اند آدام کاستیلو و تیموتی براون بودند که هر دو مورد پیوند مغز استخوان آزمایشی در درجه اول برای درمان لنفوم و سرطان خون خود انجام دادند که کل سیستم ایمنی بدن آنها را با شخصی که دارای ژنتیک بود جایگزین کرد. جهش باعث مقاومت در برابر HIV می شود. اما این روش خطرناک است و صدمات جسمی زیادی به بیمار وارد می کند. در حالی که دو بار کار کرده است ، اما در بسیاری از موارد نیز شکست خورده است.

این واقعیت که این دو کنترل کننده نخبه توانسته اند ویروس را به طور کامل از بدن خود دفع کنند ، امید بسیاری به محققان اچ آی وی برای یافتن سرانجام درمان را فراهم کرده است. چومونت می گوید: “این یک اثبات خوب این مفهوم است که سیستم ایمنی بدن ، تحت شرایط بسیار خاص ، فقط نمی تواند HIV را کنترل کند بلکه ممکن است بتواند آن را ریشه کن کند.” “اما هنوز هم بسیاری از ناشناخته ها وجود دارد. چگونه می توانیم چنین پاسخ ایمنی کارآمد را تولید کنیم ، چه مدت باید طول بکشد تا میزان قابل توجهی از HIV را کاهش دهد و آیا اگر پاسخ ایمنی بیش از آنکه طبیعی باشد القا می شود متفاوت است؟ “




لورین ویلنبرگ ،



لورین ویلنبرگ ، “کنترل کننده نخبه” که خود به خود از اچ آی وی درمان شد. عکس: amfAR :: بنیاد تحقیقات ایدز / یوتیوب

در حالی که رمز و رازهای زیادی در مورد چگونگی کنترل کنترل نخبگان در اچ آی وی وجود دارد – تا حدی به دلیل تعداد بسیار کمی از آنها ، و به دلیل اینکه دانشمندان تمایل دارند فقط هنگامی که بدن آنها ویروس را تسلیم کرده است با آنها روبرو شوند – ما چند سرنخ داریم.

بخشی از راز آنها از ژن های آنها آغاز می شود. تقریباً 65٪ از کنترل کننده های نخبه نوع خاصی از ژن آنتی ژن B لکوسیت انسانی را حمل می کنند ، که در منطقه پیچیده اصلی سازگاری بافتی واقع شده است ، بخشی از DNA ما که پاسخ ایمنی سازگار به عوامل بیماری زا و سایر تهدیدات را کنترل می کند.

در حالی که HIV معمولاً به راحتی در نبرد خود با سیستم ایمنی بدن انسان پیروز می شود ، موسسه Ragon دریافته است كه وجود این نوع به این معنی است كه سلول های T – پروتئین های ایمنی كه به سلول های آلوده به HIV حمله می كنند – در كنترل كننده های نخبه به طور ویژه برای از بین بردن ویروس مجهز هستند. یک مطالعه در سال 2019 نشان داد که سلول های T کنترل کننده نخبه به ویژه در تجزیه اسیدهای آمینه در HIV مهارت دارند که توانایی تکثیر آن را تضعیف می کند.

اما این فقط در مورد سلول های T نیست. بلانكسون معتقد است كه دلیل اینكه كنترل كنندگان نخبه قادر به مهار موثر HIV هستند این است كه از چندین جبهه به آن حمله می كنند. سلولهای ایمنی دیگر ، که به عنوان سلولهای کشنده طبیعی شناخته می شوند ، در ابتدا پاسخ سریع به حمله ویروسی را می دهند و وی مظنون است که این سلولها در خاموش کردن HIV نقش دارند قبل از اینکه آسیب گسترده ای ایجاد کند. وی گفت: “ما چند مورد از بیمارانی را پیدا كردیم كه به شدت آلوده شده بودند ، ما در این دوره اولیه پاسخ ایمنی را مطالعه كردیم و نشان دادیم كه آنها پاسخ طبیعی سلول های قاتل دارند.” “برای ایجاد پاسخ ضد ویروسی ، دو هفته طول می کشد تا سلول های T. سلولهای کشنده طبیعی از روز اول موثر هستند. “

سال گذشته ، یک مطالعه جذاب در طبیعت اثرات کامل این پاسخ ایمنی قوی را نشان داد. این کنترل کننده های نخبه را قادر می سازد تا به سرعت بیشتر مخازن HIV را از بین ببرند و تعداد کمی از آثار ویروس را در گوشه های دور کروموزوم که ژن های آن را نمی توان روشن کرد ، قفل می کنند ، که به اصطلاح دیگر بیابان های ژنی شناخته می شود. به همین دلیل ، اچ آی وی اساساً خاموش شده و در مواردی مانند بیمار اسپرانزا به نظر می رسد که به طور کلی از بین می رود.

یک خواب دائمی

در سال 2011 ، Beatriz Mothe ، متخصص بیماریهای عفونی در موسسه تحقیقات ایدز IrsiCaixa در کاتالونیا ، تصمیم گرفت سعی کند اطلاعات فزاینده مربوط به کنترل کننده های نخبه را در یک برنامه واکسن درمانی بگنجاند. در حالی که اکثر واکسن ها از ابتلا به یک بیماری خاص در افراد جلوگیری می کنند ، هدف Mothe ایجاد یک فتق است که می تواند برای هر کسی که HIV مثبت است تجویز شود ، تحریک پاسخ ایمنی بدن که ویروس را به طور نامحدود کنترل می کند و به آنها امکان می دهد درمان ضد ویروسی را متوقف کنند.

در حالی که چندین تلاش قبلی برای انجام این کار انجام شده است ، که همه آنها بی نتیجه مانده اند ، موت شک کرد که ممکن است از مطالعات چگونگی هدف گیری موفقیت آمیز سلولهای T کنترل کننده های نخبه برای مکان های خاص ویروس HIV یاد گرفته شود. طی 10 سال گذشته ، وی و همكارانش در حال طراحی واكسنی بوده اند كه بتواند پاسخ سلول های T را در هر بیمار HIV تحریك كند تا به این مناطق ویروسی خاص حمله كند.

به نظر می رسد آخرین نتایج به خصوص امیدوار کننده است. موت هشدار می دهد که واکسن هنوز در مراحل اولیه آزمایش های بالینی است ، اما داده های ارائه شده در یک کنفرانس مجازی ماه گذشته نشان داد که به برخی از بیماران HIV اجازه می دهد بیش از 5 ماه درمان ضد ویروسی را متوقف کنند و هنوز هم بار ویروسی بسیار کمی را حفظ می کنند.

او می گوید: “این یک سفر طولانی بوده است.” “جمع آوری پدیده های کنترل نخبگان بسیار چالش برانگیز است ، اما داده های اخیر ما نشان می دهد که ما می توانیم پاسخ های خاص HIV را تا حدی تغییر دهیم به گونه ای که به کنترل بهتر HIV کمک کند.”




داروهای ضد ویروسی که برای درمان HIV استفاده می شود



داروهای ضد ویروسی که برای درمان HIV استفاده می شوند ویروس را سرکوب می کنند ، اما باید تا پایان عمر بیمار مصرف شوند و می توانند عوارض جانبی جدی داشته باشند. عکس: Phanie / Alamy

اما در حالی که کنترل کنندگان نخبه در مراحل اولیه ابتلا به ویروس HIV را سرکوب می کنند ، بازآفرینی همان اثر در افرادی که قبلاً سالها یا دهه ها با ویروس زندگی کرده اند بسیار چالش برانگیز است. Mothe قصد دارد واکسن را با سایر روشهای درمانی مانند آنتی بادیهای هدفمند ترکیب کند تا وضعیت مشابهی را ایجاد کند که در آن ویروس از چندین جبهه مورد حمله قرار می گیرد.

یکی از محدودیت های واکسن این است که به سلول های T خود بدن متکی است ، که به طور طبیعی با گذشت زمان کمرنگ می شوند و باعث می شوند HIV دوباره زنده شود. به همین دلیل ، سایر دانشمندان در حال بررسی روشهای ایمنی درمانی مانند سلولهای T CAR هستند – سلولهای T مصنوعی که از نظر ژنتیکی تغییر یافته اند ، بنابراین آنها از ظرافت ویروس HIV هستند – که می تواند به مدت نامحدودی در بدن گشت بزند و علائم فعال سازی مجدد ویروس را از بین ببرد. دانشمندان از این به عنوان “یک درمان عملکردی” یاد می کنند – HIV هنوز در برخی سلول ها وجود دارد ، اما به طور دائمی در آن دور نگه داشته می شود.

وارنر گرین ، مدیر مرکز تحقیقات گلاستون برای درمان اچ آی وی ، می گوید: “من فکر می کنم که یک درمان عملکردی ، جایی که بیماران دیگر نیازی به درمان ضد ویروس ندارند ، مطمئناً از ریشه کن کردن کامل ویروس آسان تر خواهد بود.”

در دراز مدت ، گرین معتقد است كه ممكن است تركیب سلول درمانی CAR T با ژن درمانی باشد كه می تواند ژنوم های HIV را در سلول ها شناسایی كرده و آنها را ساكت كند و از فعال شدن مجدد آنها جلوگیری كند. گرین می گوید: “یک کنسرسیوم متشکل از حدود 15 دانشمند مختلف فکر می کنند راه پیش رو همان چیزی است که” مسدود کردن و قفل کردن “نامیده می شود ، جایی که شما سعی می کنید ویروس را ساکت کرده و در یک خواب دائمی قرار دهید و آن را به یک قطعه غیرفعال DNA تبدیل کنید. “بنابراین شما کلون های ویروسی را که سعی در فعال سازی مجدد دارند شناسایی می کنید و سپس به عنوان یک نسخه پشتیبان ، سلول های CAR T را مدیریت می کنید و در صورت فعال شدن خود به خودی در هر یک از آن کلون هایی که به خواب می روند ، سلول های CAR T را تجویز می کنید.”

عملی ساختن این ایده هنوز کمی فاصله دارد ، اما با درک اسرار کنترل کننده های نخبه ، ما بیش از هر زمان دیگری در مورد راه های جدید مبارزه با ویروس سرنخ داریم. اچ آی وی همچنان یکی از ویروس های سازگارترین و گریز آور است که دانشمندان تاکنون با آن روبرو شده اند ، اما از طریق مواردی مانند بیمار اسپرانزا ، به نظر می رسد ممکن است روزی کاملاً قابل درمان باشد.

دیدگاه‌ خود را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *